Наследник Саргона II, Синаххериб (705—680), ещё при жизни отца принимал активное участие в политике и, в частности, руководил ассирийским шпионажем в Урарту и окружающих странах. Но между ним и его отцом, к концу жизни последнего, возникли разногласия. Синаххериб — бывший сторонником военной знати,— вступив на престол, полностью вернулся к политической линии Тиглатпаласара III и Салманасара V.
После того, как в Ассирии воцарился Синаххериб, в Вавилоне произошло некоторое замешательство. Вновь появившийся Мардукапалиддин явно готовился к захвату вавилонского престола, а Синаххериб по не совсем ясным причинам медлил с легализацией своей власти в Вавилоне. Воспользовавшись моментом, вавилоняне решили избрать царя из своей среды. Это спутало карты Мардукапалиддина и заставило его занять Вавилон до того, как подготовка к восстанию была закончена. Дело же было им задумано широко: в качестве союзников были привлечены не только Элам, но и кочевники — арабы и арамеи, а также Иудея и, вероятно, Египет, равно как и города Финикии.
Синаххериб выступил против Мардукапалиддина в феврале 702 г. Халдейскоэламские войска, находившиеся под начальством эламских командиров, были разбиты в двух одновременных сражениях при Куту и Кише. Мардукапалиддин бежал, и Вавилон был взят. Синаххериб увёл в плен более 200 тыс. человек из числа халдеев и части вавилонян, поддерживавших Мардукапалиддина, не считая тех пленных, которые достались на долю отдельных ассирийских воинов. Помимо того, была захвачена колоссальная добыча. Но страна покорилась Синаххерибу только после ожесточённого сопротивления.
Уже после того, как была замирена Вавилония, разразилось подготовлявшееся Мардукапалиддином восстание на западе. Душой восстания был Хизкия (Езекия), царь Иудеи, поддержанный Египтом и арабскими бедуинами. В числе восставших были Тир, Сидон, филистимлянские города и т. д. Но союзники не проявили единодушия и были, повидимому, деморализованы судьбой вавилонского восстания. При появлении Синаххериба с ассирийскими войсками большинство восставших изъявило покорность. Посланные эфиопским фараоном Египта против ассирийцев войска были разбиты под Эльтеке, в Палестине. Хизкия был осаждён в Иерусалиме. Лишь начавшаяся в ассирийском войске какая-то эпидемическая болезнь помешала Синаххерибу полностью разгромить своих противников. Хизкия откупился огромной данью—150 кг золота и 9 т (по данным Библии) или даже 24 т (по ассирийским данным) серебра, не считая всевозможного другого добра.
В Вавилонии, однако, дело обстояло не так благополучно для ассирийцев, как могло казаться вначале. Вторгшиеся эламиты захватили сына Синаххериба, посаженного им царём в Вавилоне, а самому Синаххерибу едва удалось вернуться из предпринятой им в это время по Персидскому заливу морской экспедиции на Элам, организованной им с помощью финикийских и греческих моряков. Последние, вероятно, происходили из греческих колоний в Киликии на юго-восточном побережье Малой Азии, около этого времени подчинённой Синаххерибом, или с Кипра, царьки которого формально признали верховенство Ассирии при Саргоне II. К 691 г. создалась крупная коалиция, включавшая Вавилон, Элам, арамеев, мелкие царства на окраинах Мидии, а также, возможно, даже персов, если мы правильно понимаем значение одного из упомянутых анналами Синаххериба названий — Парсуаш (Эту область Парсуаш, упоминаемую впервые при Шамшиададе V в связи с Восточным Эламом, надо отличать от ассирийской области Парсуаш, или Парсуа, в Западной Мидии.). Синаххериб дал союзникам битву при Халулё, на реке Дияле (691 г.). Это кровопролитное сражение не привело к решительным результатам; но развитие внутренних событий парализовало дальнейшие военные действия Элама, и Вавилон остался без своего главного союзника.
После длительной осады Вавилон был взят в 689 г. до н. э.; Синаххериб приказал вывезти статую бога Мардука вАссирию, а город снести с лица земли. Жители Вавилона были частью казнены, а частью выселены в различные области Ассирийской державы.
Какая бы партия ни господствовала в Вавилоне — халдеи или вавилонская торгово-ростовщическая знать вместе со жречеством, — Вавилон всегда был враждебен Синаххерибу, проводившему политику военной партии. Поэтому разрушение Вавилона было логическим завершением деятельности Синаххериба: всё его правление было наполнено борьбой с Вавилоном и группировавшимися вокруг него коалициями. Но уничтожение этого старого торгово-ремесленного и культурного центра Передней Азии произвело на современников крайне тяжёлое впечатление и ещё более усилило ненависть оппозиционных группировок к Синаххерибу.
Конец жизни Синаххериб провёл в Ниневии, благоустройству которой он уделил много внимания. К городу был подведён акведук, вокруг нового дворца был разбит сад, где наряду с различными необыкновенными растениями разводился и хлопчатник; в городе были проложены новые прямые улицы (характерная черта нравов того времени: Синаххериб распорядился, чтобы всякий, кто осмелится, выстроив дом, нарушить прямую линию улицы, был посажен на кол на крыше своего дома).
Своим наследником и правителем Вавилонии Синаххериб назначил Асархаддона (Ашшурахиддина), своего сына от сириянки. Это назначение вызвало, повидимому, недовольство в придворных кругах, в результате чего двое других сыновей Синаххериба организовали заговор. Синаххериб был убит в храме в январе 680 г.
