По сравнению с западной половиной бывшей державы Ахеменидов влияние эллинизма в Восточном Иране и Средней Азии оказалось значительно менее прочным, и реакция местного населения против македонских завоевателей проявилась здесь ранее, чем на Западе. При Александре македонское господство в среднеазиатских сатрапиях держалось на союзе завоевателей с местной знатью и на военной оккупации важнейших стратегических пунктов. Эту последнюю функцию выполняли военные колонии — многочисленные Александрии, основанные в Восточном Иране и Средней Азии. Когда известие о смерти Александра пришло в Среднюю Азию, немедленно восстали эллины-колонисты, не желавшие нести опасную гарнизонную службу в отдалённом краю. В количестве 23 тыс. они бросили колонии и двинулись на запад. Македонскому полководцу Пердикке удалось их обезоружить и уничтожить, однако после этого численность гарнизонов в восточных сатрапиях значительно сократилась. Борьба наследников Александра между собой подорвала союз завоевателей с местной знатью; народ с трудом сносил македонское господство. С севера восточным сатрапиям угрожали кочевники, под их ударами пала Александрия Маргиана.

После окончательного распада империи Александра первым царям династии Селевкидов удалось на некоторое время установить господство над среднеазиатскими областями.

Включение Средней Азии в состав державы Селевкидов сопровождалось эллинской колонизацией, укреплением торговых связей со Средиземноморьем, развитием, хотя и в очень ограниченной степени, денежного хозяйства. Средняя Азия всё сильнее вовлекалась в систему отношений, господствовавших в эллинистическом мире. Эллинизация страны была связана с усилением эксплуатации народных масс; тонкая греко-македонская прослойка жила фактически за счёт широких слоев местного крестьянства, что возбуждало острое его недовольство. Местная знать, отстранённая завоевателями от власти, также была недовольна. Распространение эллинистической культуры в Средней Азии было сравнительно поверхностным. Как только события на западных границах и династические распри отвлекли внимание Селевкидов от восточных сатрапий, среднеазиатские области, слабо связанные с центром и упорно сопротивлявшиеся греко-македонскому завоеванию, отпали.