В обязанность Строгановым вменялось строить укрепленные городки, содержать ратных людей, искать руду и плавить для казны металл, развивать солеварение и сельское хозяйство. Строгановы были на двадцать лет освобождены государственных налогов и повинностей. Им было дано право населять эти земли людьми "неписьменными и нетяглыми”. Однако это правило, они постоянно нарушали, принимая беглых.

По праву владения строгановские земли в первое время были близки крупному поместью. В 1566 году по челобитью Строгановых их земли были взяты в опричнину. Строгановы пользовались правом феодального иммунитета (особый суд, невмешательство воевод и в их внутренние дела). На их землях разрешался свободный беспошлинный торг. Крестьяне после истечения льготных лет вносили оброки и несли государственные повинности не прямо в казну, а через Строгановых. Все это создавало особо благоприятные условия для заселения строгановских вотчин.

С помощью Строгановых и на их землях создается Пыскорский монастырь (1560 год), ставший одним из крупнейших духовных феодалов в Прикамье.

На землях, принадлежащих Строгановым, строятся укрепленные городки: Канкор(1558 год), Кергедан (Орел-городок, 1564 год), Нижний Чусовской (1568 год). До 1579 года возникли Сылвенский и Яйвинский острожки, в 1597 году – Очерский острожек, в 1610 – Верхний Чусовской городок. Кроме городков, были построены слободки, так же, как и городки, являвшиеся центрами небольших округов. В 1606 году возникает крупный центр солеварения – Новое Усолье.

В XVI веке северные земли Прикамья составляли особую административную область, называвшуюся Пермью Великой. Центром ее был город Чердынь. Чердынские наместники подчинялись Новгородскому приказу. Они объединяли в своих руках гражданскую, военную и судебную власть на всей территории края, кроме земель Строгановых и монастырей.

В последней четверти XVI века основное направление в колонизации Прикамья шло вниз по Каме и по ее притокам. Появляются новые населенные пункты: Уфа (1574 год), Сарапул (1596 год), село Архангельское (будущий город Бирск), Солеваренный городок (Табынск). Уфа стала самостоятельным административным и военным центром (здесь был воевода). Все земли в окрестностях города были заняты поместьями русских дворян.

Колонизация Зауралья развертывается с походом Ермака в Сибирь. Еще до этого Строгановы, реализуя жалованную грамоту в 1574 г. на зауральские земли, заняли верховья рек Лозьвы, Южной Сосьвы и Туры. Дальше они продвинуться не могли и даже потеряли часть освоенных земель.

 Шестого апреля 1579 года Строгановы послали Ермаку и всем казакам призывную, ласковую грамоту. Донские козаки, надеясь на безнаказанность вдали от государства, не ограничивались тем, что не исполняли царских и посольских приказаний или исполняли их вполовину; они нападали не на одних ногаев, азовцев и крымцев, но, разъезжая по Волге, грабили суда царские, били людей, разбивали персидских бухарских послов, русских торговых людей. Царь вынужден был выслать против них воевод с большим количеством ратных людей; казаков ловили и казнили, другие разбежались, и одна толпа их отправилась вверх по Волге, где получила предложение от Строгановых вступить к ним на службу и согласилась с радостью. Казаки явились к Строгановым в числе 540 человек под главным начальством атамана Ермака Тимофеева; другие атаманы были: Иван Кольцо (который, по словам царской грамоты, был присужден к смертной казни), Яков Михайлов, Никита Пан, Матвей Мещеряк.

По мнению некоторых исследователей, под прозвищем Ермак был известен уроженец Урала, работавший ранее на строгановских караванах, Василий Тимофеевич Аленин, бежавший от подневольной жизни на Волгу и возглавивший там отряд казаков.

 Прибыли они на небольших казачьих стругах, на тех же самых, на которых плавали по Волге. К камским просторам, да и к Чусовой, которая в XVI столетии была более полноводной, они вполне подходили.

 Поход Ермака не являлся случайным набегом. Он был тщательно подготовлен самим Ермаком с помощью Строгановых, которые, организуя это поход, преследовали свои интересы. Окончание льготы лет на камских землях и угроза нападения из Сибири заставили их ускорить подготовку за завоевание зауральских земель при поддержке царя.

Вскоре после прибытия отряда Ермака на Чусовские городки вотчины Строгановых нападает сын Кучума царевич Алей с большим отрядом сибирских татар и вогуличей. Однако на Чусовой его нападение было отбито казаками.

Отбитый на Чусовой Алей ушел со своим войском к Соликамску, где произвел страшное опустошение. Он сжег почти все деревни, захватил Соликамск, невзирая на новые укрепления, окружавшие город, и сжег его дотла, так что немногие уцелевшие жители, вернувшись туда, застали только пепелище.

Надо полагать, что напуганные столь грозными событиями солепромышленники вовсе не хотели отпускать казаков. Значит, в поход Ермак выступил все же против воли Строгановых. Много позже, доказывая свои заслуги в "сибирском взятии”, Строгановы сообщали, что дали Ермаку "запасы многие, пушки, скорострельные пищали, дали проводников, знающих сибирский путь, и предобрых воинов 300 человек”. Все это не логично, так как Строгановым нельзя было ослаблять свои гарнизоны.

Вероятно, что и Ермака Строгановы не хотели отпускать в Сибирь, так как была опасность, что Алей, возвращаясь от Чердыни, вновь пройдет через земли Строгановых.

Максим Строганов – хозяин Чусовской вотчины – соглашался выдать казакам припасы только на условиях возвращения под проценты. Возмущенные казаки едва не убили Максима. Иван Кольцо пригрозил Максиму, что расстреляет его. Испугавшись угроз и уступая силе, Строганов открыл амбары и отпустил припасы на струги по "запросу”.

Два года Ермак укрывался у Строгановых и готовился к войне с Кучумом и защищал Строгановых. Первого сентября 1581 года небольшой отряд Ермака, который насчитывал около 540 человек, снаряженный и имевший "вожей” - проводников коми (зырян), двинулся из Нижнего Чусовского городка  в Сибирь коротким путем – по Чусовой и ее притокам к притоку реки Туры – Тагилу. Зазимовав в устье маленькой речки Копы, впадающей в приток Чусовой – Серебрянку, казаки четыре дня шли вверх по Чусовой до устья реки Серебрянки; по Серебрянке плыли два дня до Сибирской дороги; здесь высадились и поставили земляной городок, назвавши его Ермаковым Кокуем -городом; с этого места шли волоком до реки Жаровли, Жаровлею выплыли в Туру, где и началась Сибирская страна. Сделав здесь остановку для постройки новых стругов взамен брошенных осенью (ее место известно под именем Ермакова городища – в 12 км от Нижнего Тагила). Плывя вниз по Туре, казаки завоевали много татарских городов; на реке Тавде схватили несколько татар и в том числе одного из живших при Кучуме, который рассказал казакам подробно о своем султане и его приближенных. Ермак отпустил этого пленника к Кучуму, чтоб он рассказами своими о казаках настращал хана. Эти рассказы нагнали печаль на хана; он собрал войско, выслал с ним родственника своего Маметкула встретить русских, а сам укрепился подле реки Иртыш. Маметкул встретил Ермака на берегу Тобола, и был разбит: ружье восторжествовало над луком.

На рассвете, 23 октября, казаки вышли из города и подступили к засеке; осажденные, пустивши тучи стрел на нападавших, проломили сами засеку свою в трех местах и сделали вылазку. После упорного рукопашного боя казаки победили: Маметкул был ранен; остяцкие князья, видя неудачу, бросили Кучума и разошлись по своим местам. Тогда и старый хан оставил засеку, прибежал в свой город Кашлык, забрал сколько мог пожитков и побежал дальше. Казаки вошли в пустую Сибирь 26 октября.

В декабре несколько казаков отправились на Абалатское озеро ловить рыбу; Маметкул подкрался и перебил их всех. Ермак, узнав об этом, пошел мстить за товарищей, настиг татар при Абалаке, он бился с ними до ночи; ночью они разбежались, и Ермак вернулся обратно. Весной пришел в город татарин и сказал, что Маметкул стоит на реке Вагайе: Ермак послал часть казаков, которые ночью напали на царевича, много татар погибло, самого Маметкула взяли в плен и привезли к Ермаку в Сибирь. Это было страшным ударом для Кучума.

Летом 1582 года Ермак покорял татарские города по рекам Иртышу и Оби. Во время набегов он потерял атамана Никиту Пана с его дружиной. Возвратившись в Сибирь, Ермак дал знать Строгановым о своих успехах. Строгановы сообщили об этом царю, который за их службу и радение пожаловал Семена Строганова городами – Солью Большою на Волге и Солью Малой, а Максиму и Никите дал право в городках и острожках их производить беспошлинною торговлю как им самим, так и всяким приезжим людям. Казаки и от себя послали несколько товарищей своих в Москву известить царя об усмирении Сибирской земли. Иоанн пожаловал этих казаков великим своим жалованьем – деньгами, сукнами; оставшимся в Сибири государь послал свое полное большое жалованье; а для принятия у них сибирских городов отправил воевод, князя Семена Болховского и Ивана Глухого.

После "сибирского взятия” Пермь Великая и строгановская вотчина на протяжении многих десятилетий оставалась опорной базой для освоения Сибири русскими. А Строгановы еще раз доказали не только свою приверженность государю, но и подтвердили расчетливость и "купеческую хозяйственность”, оставшись на столетия наместниками на уральских и сибирских землях.