Русская рать, состоявшая из пяти полков и наряда (псковских и новгородских пушек) и насчитывавшая, по сведениям хроники Вельских, 7 тыс. чел., выступила на Полоцк, бывший тогда важнейшим военно-стратегическим пунктом на северо-востоке Московского государства. Московскую рать вел новгородский наместник воевода князь В.В. Шуйский, к которому впоследствии прислан был на подмогу воевода князь М.В. Горбатый с московскими полками.
Под стенами Полоцка собрались значительные силы, располагавшие мощной артиллерией: наряд вначале переправляли на судах по реке Великой, а потом везли на телегах и лошадях. Здесь поставлены были туры, и осажденные несли большой урон от артиллерийского обстрела. Но гарнизон, возглавлявшийся литовским магнатом А. Гаштольдом, оказывал упорное сопротивление. Московские войска голодали под Полоцком: дорог был фураж, а «колпак сухарей» стоил алтын и более. В одну из ночей литовское войско атаковало и перебило в Задвинье отряд русских фуражиров. Затем к городу подошел «воевода Волынец». Он переправился вброд через Двину, в то время как магнат Гаштольд ударил в тыл московским войскам. Полки Шуйского не выдержали удара и отступили. 11 сентября московские воеводы пришли к Вязьме, оставив под Полоцком свой «наряд».